از طریق شیشه در حال جستجو: درک عدم علاقه

ساخت وبلاگ

آزمایشات غیر استیضاح آزمایش می کند که آیا محصول جدید به طور غیرقابل قبول از محصولی که در حال استفاده است بدتر نیست. در این مقاله مفاهیم مربوط به عدم اشتیاق قرار دارد و در مورد دیدگاه های نظارتی آژانس داروهای اروپایی و سازمان غذا و داروی ایالات متحده بحث می شود.

معرفی

آلیس ، گفت: "خوب ، در کشور ما ، هنوز هم کمی جیب می زند ،" شما به طور کلی به جایی دیگر می رسید - اگر شما برای مدت طولانی خیلی سریع اجرا می کنید همانطور که ما انجام داده ایم. "

"یک نوع آهسته از کشور!"گفت ملکه."اکنون ، در اینجا ، می بینید ، تمام دویدن را که می توانید انجام دهید ، در همان مکان نگه می دارد. اگر می خواهید به جایی دیگر برسید ، باید حداقل دو برابر سریعتر از این کار کنید!

لوئیس کارول ، از طریق شیشه به دنبال

آمار کلاسیک وقتی می خواهید نشان دهید که مداخله جدید بهتر از یک مورد قبلی است ، به اندازه کافی غیر شهری است. شما نمی توانید آنچه را که می خواهید اثبات کنید ثابت کنید. تنها چیزی که می توانید بگویید این است که داده هایی که مشاهده می کنید شواهد کافی را برای رد این فرضیه ارائه می دهد که این دو مداخله دارای یکسان هستند. سپس ، هنگامی که شما سعی می کنید میزان اثر را تخمین بزنید ، تمام آنچه می توانید بگویید این است که اگر آزمایش خود را تکرار کنید تعداد نامتناهی از بارها و فاصله اطمینان خود را (CI) محاسبه می کنید (CI) همانطور که به شما آموزش داده می شود ، 95 ٪ از این فواصل را پوشش می دهداثر واقعی(جای تعجب نیست که مردم به استنتاج بیزی فرار می کنند!) اما به همان اندازه که ممکن است آمار کلاسیک دشوار و ضد انعطاف پذیر باشد ، آنها در مقایسه با مشکلات استنباط در آزمایشات غیر تهاجمی ساده هستند.

هنگام طراحی یک کارآزمایی برای نشان دادن برتری یک مداخله جدید ، یک فرضیه تهی را مشخص می کنید. فرضیه شما مطابق با کلمه "تهی" ، ادعا می کند که این دو مداخله یکسان هستند. سپس شما یک فرضیه جایگزین را انتخاب می کنید که بیان می کند تفاوت بین میانگین یا برخی از آمارهای دیگر ، γ است. در طول این مقاله ، فرض می کنیم که نتایج مثبت بزرگتر از نتایج مثبت کوچکتر بهتر است و یک تفاوت درمانی مثبت ، γ ، شواهدی از سود را ارائه می دهد. برای موقعیت هایی که در آن نتیجه کوچکتر بهتر از یک نتیجه بزرگتر (به عنوان مثال ، اندازه تومور در کاربردهای سرطان) است ، علائم موجود در این مقاله از منفی به مثبت تغییر می کند. شما برای انتخاب اندازه نمونه خود از میزان خطای نوع انتخاب شده I یا α ، قدرت مورد نظر خود و γ استفاده می کنید. هدف آزمایش شما این است که این فرضیه تهی را رد کنید ، بنابراین γ به نوعی ابزاری برای کمک به شما در انتخاب اندازه نمونه است. در پایان کارآزمایی ، اثر تخمین زده شده ممکن است بزرگتر یا کوچکتر از γ باشد ، اما تا زمانی که مرز پایین 95 ٪ CI شما بالاتر از صفر باشد ، ممکن است فرضیه تهی خود را رد کنید. γ از پیش انتخاب شده هیچ نقش آماری رسمی در تجزیه و تحلیل یک کارآزمایی برتری ایفا نمی کند ، اگرچه تفاوت بزرگی بین γ فرضیه شده و اثر تخمین زده شده به احتمال زیاد در نحوه تفسیر نتایج تأثیر دارد.

در مقابل ، یک آزمایش غیر هجوم ، سعی می کند نشان دهد که مداخله جدید نسبت به قبلی "فرومایه" نیست ، یا به طور دقیق تر اینکه مداخله جدید از مداخله ای که به عنوان کنترل استفاده می شود "غیرقابل قبول بدتر" نیست. بنابراین فرضیه تهی ، به یک معنا به نظر می رسد ، زیرا این فرضیه به هیچ وجه "تهی" نیست. درعوض ، بیان می کند که درمان جدید بیش ا ز-δ ، از نظر قدیمی بدتر است ، جایی ک ه-δ "حاشیه غیر فروتنی" است. فرضیه جایگزین بیان می کند که تفاوت در تأثیر بین مداخلات جدید و قدیمی کمتر ا ز-δ است (شکل 1). در دنیای معکوس عدم جذب ، فرضیه جایگزین "تهی" به نظر می رسد ، در حالی که فرضیه تهی شامل یک تفاوت درمانی مشخص ا ز-δ است. در اینجا ، -Δ یک بخش جدایی ناپذیر نه تنها از طراحی است ، مانند γ در آزمایشات برتر ، بلکه از تجزیه و تحلیل نیز نقشی است که γ در آزمایشات برتر بازی نمی کند.

figure 1

نقش δ در آزمایشات برتری ، هم ارزی و عدم تسویه حساب.

معکوس کردن فرضیه های تهی و جایگزین ممکن است اولین مشکل شیشه ای به دنبال عدم تزریق باشد ، اما هرچه عمیق تر شویم ، به نظر می رسد عقب ماندگی چند برابر می شود!

محاکمات برای نشان دادن برتری به طور کلی ، محقق شیب دار را مجازات می کند (اگرچه همیشه نیست ؛ دست زدن به داده های مفقود شده می تواند به نفع یک درمان سمی و مؤثرتر باشد و به طور بالقوه احتمال یافتن کاذب را در یک آزمایش برتر افزایش می دهد). در مقابل ، محاکمات غیر تزریقی تمایل به پاداش بی دقتی دارند. هرچه محاکمه کمتر سختگیرانه انجام شود ، نشان دادن عدم اینامی نیز آسان تر خواهد بود. با بهبود درمان ، نشان دادن فواید یک روش درمانی جدید بیشتر و دشوارتر می شود ، اما نشان دادن عدم اشتیاق همیشه آسانتر می شود و ناشی از "عدم ثبات" است (به طور خوشمزه "biocreep" در مواد مخدر و "technocreep" در دستگاه ها). اما صبر کن! چیزهای بیشتری وجود دارد! کارآزمایی های غیر تزریقی همچنین با مسئله "حساسیت سنجش" روبرو هستند ، این واقعیت که در برخی از تنظیمات بیماری ، حتی داروهای واقعاً مؤثر همیشه در یک کارآزمایی بالینی فایده ای ندارند. این بدان معناست که یک کارآزمایی غیر فرومایه در یک محیط که در آن داروی استاندارد برتر از دارونما نشان داده نشده است ، احتمالاً نشان دهنده عدم فرومایگی درمان جدید است (برای بحث های بیشتر در مورد حساسیت سنجش و [1 ، 2] را ببینیدسایر موضوعات مربوط به آزمایشات کنترل شده فعال).

به تمام این دلایل و احتمالاً چندین مورد دیگر ، بسیاری از محققان با چالش طراحی و تفسیر محاکمات غیر تزریقی روبرو بودند که اغلب هنگام تلاش برای درک آنها ناامید می شوند. در این تفسیر ، ما توضیح می دهیم که یک محاکمه غیر تهاجمی سعی در نشان دادن دارد. ما برخی از مشکلات مورد بحث در بالا را تقویت می کنیم. ما دیدگاه نظارتی سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) را از آژانس داروهای اروپایی (EMA) متمایز می کنیم. و ، شاید ، مهمترین ، ما در مورد اینکه چرا چنین آزمایشاتی اغلب مطلوب است ، بحث می کنیم.

برتری ، هم ارزی و عدم اشتیاق

محققان حتی قبل از استفاده از سخت گیری آماری ، به طور شهودی می فهمند که چگونه می توان یک کارآزمایی را انجام داد تا برتری یک درمان جدید را انجام دهد. هنگامی که یک روش درمانی جدید با کنترل دارونما مقایسه می شود ، یا در صورت وجود ، یک کنترل فعال ، محقق نتیجه (مانند سطح درد یا بقای کلی) را تعریف می کند و درمان جدید را برتر می کند اگر در پایان کارآزمایی.، مقدار تخمین زده شده از نتیجه در گروه تحت درمان "بهتر" از تخمین در گروه کنترل است. از نظر آماری ، "بهتر" به این معنی است که داده ها به نفع این فرضیه که درمان جدید بهتر از کنترل است ، رد این فرضیه تهی را که دو توزیع برابر هستند ، امکان پذیر است.

بعضی اوقات ، هدف این نیست که نشان دهیم که درمان جدید بهتر است ، بلکه این که درمان جدید "معادل" با کنترل است. از آنجا که فقط با اندازه نمونه نامحدود می توان معادل دقیق را نشان داد ، محققان در عوض حاشیه را انتخاب می کنند. باز هم ، آن را δ بنامید. در پایان کارآزمایی ، یک CI در مورد تفاوت بین دو آمار آزمون محاسبه می شود (آزمایش های هم ارزی به طور معمول از 90 ٪ CI استفاده می کنند) و اگر CI به شدت در [-δ ، +δ] قرار بگیرد ، دو درمان "معادل" نامیده می شوند. از چنین آزمایشاتی استفاده می شود تا نشان دهد که یک داروی عمومی از نظر بیولوژیکی همان دارویی است که سعی در تقلید دارد. آنها همچنین برای نشان دادن قوام زیادی در آزمایشات واکسن استفاده می شوند ، که در آن نتیجه اندازه گیری پاسخ ایمنی است.

عدم ایفاعی بودن با هم ارزی متفاوت است. در یک آزمایش هم ارزی ، نتیجه گیری مورد نظر این است که دو محصول یکسان هستند یا "غیرقابل قبول متفاوت" از یکدیگر هستند. در مقابل ، در یک کارآزمایی غیر تزریقی ، هدف این است که نشان دهیم که یک محصول جدید به طور غیرقابل قبول از یک محصول قدیمی بدتر نیست. چرا ممکن است معقول باشد که محصولی را دنبال کنید که احتمالاً از یک روش درمانی موجود کارایی کمتری داشته باشد؟یک روش درمانی جدید که خیلی بدتر از آن نیست ، یا "غیر همسایه" ، درمان استاندارد ممکن است جذاب باشد اگر در مقایسه با درمان استاندارد ، انتظار می رود عوارض جانبی کمتری داشته باشد یا منجر به بهبود کیفیت زندگی شود. یا اگر رژیم دوز آن بسیار راحت تر باشد.

فرض کنید که می توان تعریف کرد که "به طور قابل توجهی بدتر" به چه معناست (این را به عنوان پنجره ای از قابلیت تشخیص یا حاشیه ای که ما آن را می نامی م-δ ؛ در زیر ما بحث می کنیم که چگونه چنین حاشیه ای را انتخاب می کنیم) ، و اینکه یک درمان موجود وجود دارد ، وجود دارد. در دسترس است که برای مقایسه درمان جدید. می توان گفت که درمان جدید به طور غیرقابل قبول بدتر از [3] (یعنی غیر ذاتی) نیست. محدوده آن بازه فراتر از پنجره عدم شناختگی تعریف شده در بالا نیست. یک نفر بر روی مرز پایین برای این مقایسه غیر فرومایه متمرکز است. آنچه در انتهای بالای CI اتفاق می افتد نگرانی اصلی نیست. در یک کارآزمایی هم ارزی ، برعکس ، محققان به هر دو انتهای CI اهمیت می دهند ، و درمان جدید را معادل درمان موجود اعلام می کنند فقط در صورتی که کل CI در این حاشیه در هر دو طرف صفر قرار بگیرد.

آزمایشات غیر استیضاح برای برخی از بیماری ها و برخی از درمان ها به وضوح مناسب است. هنگام تهیه یک روش درمانی جدید برای جلوگیری از سل ، محققان ممکن است مایل باشند برای یک برنامه ساده تر دوز ، عوارض جانبی کمتری یا مزایای دیگر ، مقدار کمی از مزایای (همانطور که در حاشیه منعکس شده است) قربانی کنند ، اما اگر درمان جدید باشد خوشحال می شوند. بهتر از روشهای درمانی فعلی بودند (از این رو هیچ محدودیتی در قسمت بالای فاصله وجود ندارد) و آنها همچنین می توانند برتری را اعلام کنند. این تنها درصورتی اتفاق می افتد که محدوده پایین فاصله بالاتر از صفر باشد ، نه فقط بالاتر ا ز-δ.< SPAN> آزمایشات غیر تزریقی برای برخی از بیماری ها و برخی از درمان ها به وضوح مناسب است. هنگام تهیه یک روش درمانی جدید برای جلوگیری از سل ، محققان ممکن است مایل باشند برای یک برنامه ساده تر دوز ، عوارض جانبی کمتری یا مزایای دیگر ، مقدار کمی از مزایای (همانطور که در حاشیه منعکس شده است) قربانی کنند ، اما اگر درمان جدید باشد خوشحال می شوند. بهتر از روشهای درمانی فعلی بودند (از این رو هیچ محدودیتی در قسمت بالای فاصله وجود ندارد) و آنها همچنین می توانند برتری را اعلام کنند. این تنها درصورتی اتفاق می افتد که محدوده پایین فاصله بالاتر از صفر باشد ، نه به سادگی بالاتر ا ز-δ. no n-inferiority برای برخی از بیماری ها و برخی از درمان ها به وضوح مناسب هستند. هنگام تهیه یک روش درمانی جدید برای جلوگیری از سل ، محققان ممکن است مایل باشند برای یک برنامه ساده تر دوز ، عوارض جانبی کمتری یا مزایای دیگر ، مقدار کمی از مزایای (همانطور که در حاشیه منعکس شده است) قربانی کنند ، اما اگر درمان جدید باشد خوشحال می شوند. بهتر از روشهای درمانی فعلی بودند (از این رو هیچ محدودیتی در قسمت بالای فاصله وجود ندارد) و آنها همچنین می توانند برتری را اعلام کنند. این تنها درصورتی اتفاق می افتد که محدوده پایین فاصله بالاتر از صفر باشد ، نه فقط بالاتر ا ز-δ.

تا کنون ، مشکل ساده به نظر می رسد. فرد باید یک حاشیه غیر فرومایه را انتخاب کند ، کارآزمایی را با مقایسه درمان آزمایشی با یک کنترل فعال انجام دهد ، CI را در مورد تفاوت بین درمان ها محاسبه کرده و مرز پایین CI را بررسی کند. اگر مرز پایین بالاتر از حاشی ه-δ باشد ، درمان جدید غیر استری تلقی می شود ، و محاکمه "موفقیت" است. علاوه بر این ، اگر درمان جدید از نظر آماری به طور قابل توجهی بهتر از مقایسه باشد (یعنی ، پایین تر از همان CI نیز بالاتر از صفر است) ، پس از آن می توان برتری درمان جدید را نیز اعلام کرد. نکته مهم این است که ابتدا آزمایش برای عدم اشتیاق و سپس برای برتری نیازی به مجازات آماری برای آزمایش چندگانه ندارد ، زیرا آزمایش ابتدا برای عدم اشتیاق قبل از آزمایش برای برتری (در حالی که بررسی یک CI واحد) از یک روش آزمایش استفاده می کند که به طور مناسب کنترل می کندبه طور کلی نوع I یا α ، میزان خطای دو تست. آمارشناسان از این نوع آزمایش به عنوان "آزمایش بسته" یاد می کنند ، و چنین فرایندی تضمین می کند که میزان خطای کلی آزمایش در هنگام آزمایش بیش از یک فرضیه در سطح صحیح حفظ می شود. ترتیب آزمایش مهم است ؛برای اعلام برتری ، لزوماً یک درمان جدید نیز باید غیر درونی اعلام شود.converse (اولین آزمایش برای برتری و سپس برای عدم تسویه حساب) همیشه یک روش بسته نیست. آزمایش در این ترتیب می تواند منجر به نتایج ظاهراً غیر عادی شود ، حتی در هنگام بررسی یک CI واحد. یک کارآزمایی بزرگ با یک CI باریک در مورد تفاوت بین کنترل فعال و درمان جدید ممکن است نشان دهد که حد پایین فاصله در حاشیه نهفته است ، به این معنی که درمان جدید برای کنترل فعال غیر مخفی است ، اما حد بالاییاز فاصله زیر صفر است ، بنابراین درمان جدید نیز نسبت به کنترل فعال پایین است. به خاطر داشته باشید که برعکس "غیر استری" "فرومایه" نیست. این همان شیشه ای به نظر می رسد ، "غیر ایفینر" نیست. به عنوان نمونه ، فرض کنید حاشی ه-δ -3 است ، و CI 95 ٪ مشاهده شده در پایان آزمایش [-2. 7 ، 1. 5] است. حد پایین CI بالاتر ا ز-3 است ، بنابراین داروی جدید نسبت به قدیمی غیر مخفی است ، اما حد بالای ی-1. 5 کمتر از صفر است ، بنابراین داروی جدید نیز نسبت به قدیمی ها پایین تر است. در این حالت ، از CI منفرد استفاده می شود تا بگوییم که درمان جدید به طور همزمان "غیر استری" و "فرومایه" است. اگرچه این مثال ممکن است ضد انعطاف پذیر به نظر برسد ، هنگام تفسیر نتایج یک آزمایش غیر فرومایه ،

باید به خاطر داشت که هدف از کارآزمایی تخمین حد پایین CI است، نه ایجاد یک تخمین نقطه ای از اثر درمان. این تست، نشستن در طرف دیگر شیشه، نیاز به تفسیری متفاوت از معمول دارد.

در برخی کارآزمایی‌ها، از نظر آماری مناسب است که ابتدا یک مقایسه برتری انجام شود و اگر این مزیت آماری را نشان نمی‌دهد، یک مقایسه غیر حقارت انجام شود. این تنها زمانی مناسب خواهد بود که حاشیه غیر حقارت از پیش انتخاب شده باشد. دلیل مجاز بودن چنین سوئیچ از این واقعیت ناشی می شود که می توانیم آزمایش را به عنوان تفسیری از یک CI مشاهده کنیم. CI محاسبه شده نمی داند که آیا هدف آن قضاوت در مورد برتری یا عدم فرودستی است. اگر کاملا بالای صفر بنشیند، برتری نشان داده است. اگر کاملاً بالا ی-Δ قرار گیرد، در این صورت عدم حقارت را نشان داده است.

figure 2

یک کارآزمایی بدون حقارت می تواند پنج نوع پیامد ممکن داشته باشد همانطور که در شکل 2 نشان داده شده است. دو خط عمودی صفر و-Δ را نشان می دهد. هر خط افقی نشان دهنده یک CI است، با اثر درمان تخمین زده شده با نقطه در مرکز نشان داده شده است. CI در بالای شکل کاملا بالای صفر قرار دارد. یک کارآزمایی با این نتیجه به این نتیجه می‌رسد که درمان جدید نسبت به گروه کنترل برتر است و بنابراین، پایین‌تر است. بازه بعدی که از صفر می‌گذرد اما کاملاً بالا ی-Δ است، آزمایشی را نشان می‌دهد که حقارت نیست، اما برتری ندارد. بازه سوم، که هم صفر و ه م-Δ را در بر می گیرد، نشان دهنده آزمایشی است که نه حقارت و نه برتری را نشان داده است. چهارمین CI مورد بحث شده در بالا را نشان می دهد. که بین دو خط عمودی قرار گرفته است، هم عدم حقارت (زیرا کاملاً بالای خط برا ی-Δ است) و هم حقارت (زیرا کاملاً زیر صفر نیز قرار دارد) را نشان می دهد. CI نهایی در پایین شکل نشان دهنده حقارت است و عدم حقارت را نشان نمی دهد.

نتایج احتمالی یک کارآزمایی غیر حقارت.

عوارض - غیر از حاشیه

از جمله چالش‌های کارآزمایی‌های غیر حقارت در مقایسه با کارآزمایی‌های برتری، انتخاب حاشیه، جمعیت اولیه برای تجزیه و تحلیل، و درمان مقایسه‌کننده است. مانند بخش قبل، بحث حاشیه را به تأخیر می اندازیم و ابتدا به مشکلات دوم رسیدگی می کنیم.

حکمت متعارف نشان می دهد که در یک کارآزمایی غیر تهاجمی ، جمعیت اصلی برای تجزیه و تحلیل باید جمعیت هر پروتکل (PP) باشد که در این حالت مجموعه افرادی است که معالجه خود را انجام داده و به آن پایبند هستند.(به یاد بیاورید که آزمایشات برتر از جمعیت برای تجزیه و تحلیل اولیه از کل یا قصد درمان (ITT) استفاده می کند.) بسیاری از افراد در یک محاکمه غیر فرومایه به جمعیت PP متوسل می شوند ، زیرا هرچه یک محاکمه ضعیف تر انجام شود ، بیشتر احتمال داردتجزیه و تحلیل ITT عدم نفوذی را نشان می دهد. یک کارآزمایی را با یک تصادفی ناامید کننده با نقص در نظر بگیرید ، جایی که به جای ایجاد دو گروه درمانی مجزا (یک مجموعه از افراد که درمان جدید را دریافت می کنند و دیگری مقایسه کننده فعال) ، طرح تصادفی در واقع دو گروه "مخلوط" ایجاد کرده است ، هر کدام از نیمی از افراد تشکیل شده انددریافت درمان جدید و نصف دریافت مقایسه کننده فعال. اگر این آزمایش برای برتری آزمایش می شد ، آزمایش با احتمال زیاد ، به درستی هیچ تفاوتی بین گروه ها پیدا نمی کند. با این حال ، به عنوان یک کارآزمایی غیر تزریقی ، چنین محاکمه ای ناقص به احتمال زیاد به طور نادرست نشان می دهد که عدم علاقه را نشان نمی دهد. این محاکمه همانطور که توضیح داده شد نمونه ای شدید از اهمیت حساسیت سنجش است ، به این ترتیب که یک آزمایش با چنین طرح تخصیص ناقص توانایی تمایز هرگونه تفاوت واقعی بین گروه های درمانی را که ممکن است وجود داشته باشد از دست داده است ، و استدلالی است که چرا حکمت متعارف طرفداری می کندنشان دادن سود در جمعیت PP.

دیگران [4] (از جمله نویسندگان) با این عقیده مخالفند. جذابیت به خطرات شیب دار دلیلی برای استفاده از جمعیت PP نیست بلکه دلیلی برای اطمینان از طراحی خوب و با دقت کنترل شده است ، با تجزیه و تحلیل اولیه انجام شده بر روی جمعیت ITT. با این حال ، از دیدگاه نظارتی ، هر دو جمعیت مورد توجه هستند. تنظیم کننده های ایالات متحده و اروپایی علاقه مند به موفقیت در جمعیت ITT و PP هستند. انتشار EMA اشاره می کند که در مورد تغییر بین برتری و عدم اشتیاق در نظر گرفته می شود [5] به طور خاص بیان می کند که یک کارآزمایی غیر تزریق باید در هر دو جمعیت ITT و PP غیر فرومایه را نشان دهد. تنظیم کننده های ایالات متحده [6] "نگرانی های قابل توجه در مورد احتمال سانسور آموزنده" در "تحت درمان" یا PP ، تجزیه و تحلیل را ذکر می کنند ، و به محققان توصیه می کنند که هر دو نوع تجزیه و تحلیل را در آزمایشات غیر فرومایه خود برنامه ریزی کنند. آنها در ادامه اظهار می كنند كه اختلافات بین دو نوع تجزیه و تحلیل به "معاینه نزدیک" نیاز دارد ، کلماتی كه هیچ بازپرس نمی خواهد از تنظیم كنندگان بشنود.

یک بازپرس همچنین ممکن است در یک محاکمه غیر هجوم ، گزینه های مختلفی برای بازوی مقایسه کننده داشته باشد ، اما باید یک "مبارزه عادلانه" باشد. یک نمونه از کنترل ناعادلانه می تواند مقایسه کننده با دوز پایین تر از بهینه باشد. یکی دیگر از Biocreep ناشی می شود. فرض کنید یک کارآزمایی قبلی ، داروی A را به وضوح بهتر از دارونما نشان داد ، پس از آن چند سال بعد ، داروی B در یک آزمایش با یک حاشیه بزرگ غیر تزریقی غیر مخفی برای داروهای A یافت می شود. دارو C سپس با داروی B مقایسه می شود ، مجدداً با حاشیه بزرگ غیر فرومایه ، و نشان داده می شود که به B. غیر مخفی است. این نمونه ای از Biocreep است. در هر مرحله ، داروی جدید نشان داده شده است که به طور غیرقابل قبول از حالت قبلی بدتر نیست. از این رو ، مقایسه یک داروی جدید با داروی C ممکن است عادلانه نباشد ، زیرا دارو C در واقع ممکن است از داروی A مؤثرتر باشد و اگر حاشیه ها خیلی بزرگ بودند ، حتی کمتر از دارونما مؤثر بودند. ما وقتی در مورد "ثبات" صحبت می کنیم ، دوباره این وضعیت را در زیر ذکر می کنیم.

داده های کافی برای محاسبه حاشیه عدم تزریق برای همان بیماری و نقطه پایانی باید در دسترس باشد. با این حال ، راهنمایی FDA [6] اجازه می دهد که در صورت وجود این داده ها ، کنترل فعال برای نشان دادن علاقه به آزمایش عدم اشتیاق تأیید شود.

انتخاب حاشیه ، از نظر مفهومی

پس از توافق برای تجزیه و تحلیل جامعه ITT و برخی از نسخه های یک جمعیت PP، و انتخاب کنترل فعال مناسب، محقق در مرحله بعد باید حاشیه غیر حقارت و روش تجزیه و تحلیل را انتخاب کند. یک رویکرد این است که از پزشکان یا بیماران بخواهیم در نظر بگیرند که در ازای مزایای بالقوه ارائه شده توسط درمان جدید، چه درجه ای از اثربخشی را می خواهند قربانی کنند. گروهی از متخصصان بالینی که از گزینه‌های درمانی موجود و بیماری زمینه‌ای آگاهی دارند، ممکن است بتوانند مبادلاتی را در سطح جمعیت بیمار در نظر بگیرند و می‌توانند حاشیه غیر حقارت قابل قبولی را پیشنهاد کنند. گروه‌های بیمار ممکن است بینش بیشتری در مورد مبادلاتی ارائه دهند که بیماران بالقوه ممکن است مایل به ایجاد یک محصول با مزایایی مانند برنامه دوز بهبود یافته یا عوارض جانبی کمتر باشند. چنین استدلالی، جستجوی راهنمایی از پیشنمایه قضاوت بالینی یا تجربه بیمار، ممکن است از دیدگاه برخی پزشکان جذاب باشد، اما چنین روش دلفی ممکن است موفقیت محدودی در یک محیط علمی یا نظارتی داشته باشد، که می‌تواند مستلزم توجیه اثرات درمانی مورد انتظار باشد. و تنوع

دو رویکرد رسمی دیگر به حاشیه و تجزیه و تحلیل، دارونمای فرضی (همچنین به عنوان روش سنتز شناخته می شود) و رویکرد 95-95 در روتمان [7، 8] است.1روش 95-95 با محاسبه M شروع می شود1کل اثر کنترل فعال نسبت به دارونما. این محاسبه معمولاً از روش‌های فراتحلیلی با داده‌های مطالعات قبلی استفاده می‌کند، همانطور که در زیر توضیح می‌دهیم، تا 95% فاصله اطمینان (CI) حول تفاوت تخمینی بین کنترل فعال و دارونما به دست آید. سپس یک تخمین محافظه کارانه از این تفاوت، حد پایین آن CI، به عنوان M استفاده می شود2. بعد، یک حاشیه کوچکتر، M2، به منظور حفظ کسری از پیش تعیین شده از اثر کنترل فعال تخمین زده شده، به عنوان مثال، 50 یا 75٪ مشخص شده است. ما می توانیم م را تفسیر کنیم1به عنوان بزرگترین کاهش اثر (حقارت) که از نظر بالینی در هنگام مقایسه داروی آزمایشی با کنترل فعال قابل قبول است. این تعاریف از M2و م2از نماد استفاده شده در سند راهنمای FDA می آید که در بخش بعدی به آن می پردازیم. با ایجاد حاشیه M

یک کارآزمایی بدون حقارت با استفاده از رویکرد حاشیه ثابت در صورتی موفقیت‌آمیز است که حد پایین 95% CI حول تفاوت بین درمان جدید و کنترل فعال بالاتر از این حاشیه باشد.

در مقابل ، روش سنتز نیازی به مشخصات حاشیه خاص یا اثر کنترل فعال ندارد [6 ، 9]. این روش آستانه ای را برای کسری مورد نظر از تأثیر کنترل فعال که توسط درمان جدید حفظ می شود ، مشخص می کند. بنابراین ، آزمون فرضیه عدم استریت در این نوع تجزیه و تحلیل براساس ترکیبی از تخمین و خطای استاندارد (SE) برای مقایسه کنترل فعال با دارونما است که در مطالعه حاضر مشاهده نمی شود و برآوردو SE برای مقایسه درمان جدید با کنترل فعال در مطالعه حاضر. این روش فرض می کند که تأثیر کنترل فعال با گذشت زمان به طور منطقی ثابت باقی می ماند ، یا اینکه اگر اثر با گذشت زمان کاهش یابد (در نتیجه ، به عنوان مثال ، روشهای درمانی همزمان بهبود یافته) ، چنین اثر اصلاح شده ای را می توان تخمین زد. به روتمن و همکاران مراجعه کنید.[7] برای بینش در مورد مدل سازی یا اثر کنترل فعال یا تغییرپذیری آن ، و مقالات توسط Snappin و Jiang [10 ، 11] برای یک رویکرد یکپارچه به رویکرد حاشیه ثابت و سنتز ، که به فرضیات حساسیت سنجش می پردازد وثبات و پیامدهای آنها در میزان خطای نوع I. ما این مفاهیم زیر را در بخش موضوعات فنی تقویت می کنیم.

دیدگاه های نظارتی

در مارس 2010 ، مراکز ارزیابی و تحقیقات دارویی (CDER) و ارزیابی و تحقیقات بیولوژیک (CBER) FDA ایالات متحده پیش نویس راهنمایی برای صنعت را در مورد آزمایشات غیر هجوم صادر کرد [6]. اسناد راهنمایی FDA بیانگر تفکر فعلی آژانس در مورد موضوعات متنوعی در فرآیند توسعه دارو ، از جمله مسائل بالینی ، آمار ، تولید ، ایمنی و برچسب زدن است. این راهنما با یک مرور کلی در مورد آزمایشات غیر تزریقی باز می شود. سپس بحث و گفتگو دقیق در مورد موضوعات آماری ، از جمله روش هایی برای تعیین حاشیه مناسب غیر فرومایه ، و با پرداختن به سؤالات از طریق نمونه های مصور از ارسال های اخیر بسته می شود. بخش عمده ای از فلسفه های اساسی این راهنمایی به نگرانی FDA می پردازد که در یک آزمایش بدون گروه دارونما (یا به طور کلی ، یک کنترل درمان نشده) ، عدم یافتن تفاوت بین درمان جدید و کنترل فعال در واقع ممکن است به معنای این باشد کهبهتر از دارونما بود. بنابراین ، یکی از راه های نگاه به راهنمایی ، در نظر گرفتن آن ، تلاش برای اطمینان از این است که مطالعه ای که "عدم جذب" را نتیجه می گیرد ، درمانی را که برتر از دارونما است ، شناسایی کرده است.1این راهنما نماد مفیدی را ارائه می دهد ، که ما برای بحث خود در این مقاله اتخاذ کرده ایم. همانطور که در بالا توضیح داده شد ، ما از m استفاده می کنیم2برای نشان دادن کل تأثیر کنترل فعال نسبت به دارونما و م

برای نشان دادن بیشترین از دست دادن اثر (فرومایگی) که از نظر بالینی قابل قبول هنگام مقایسه داروی آزمایش با کنترل فعال است.1اثر م

از اطلاعات تاریخی محاسبه می شود. این کار به طور مستقیم در یک کارآزمایی غیر تزریقی اندازه گیری نمی شود (مگر اینکه محاکمه شامل بازوی سوم ، دارونما باشد یا بدون درمان). با این وجود ، مزیت فرض شده کنترل فعال بر روی دارونما نیز باید در مطالعه حاضر وجود داشته باشد ، حتی اگر این مزیت به طور مستقیم مشاهده نشود. ما در مورد این فرض ، معروف به "حساسیت سنجش" ، در جزئیات بیشتر در زیر بحث خواهیم کرد.1این راهنمایی ها خاطرنشان می کند که در برخی از تنظیمات ، ممکن است معقول باشد که فقط عدم علاقه به M نشان دهد2لبه. چنین نتیجه ای نشان می دهد که داروی آزمایشی دارای اثر غیر صفر است ، اما این اثر ممکن است از نظر بالینی معنی دار نباشد. حاشیه کوچکتر ، م

، ارتباط بین داروی تست و کنترل فعال را محکم می کند و فقط در صورتی که داروی آزمایشی "بیش از حد" از تأثیر کنترل فعال را از دست نداده باشد ، ادعای عدم تحریک را مجاز می کند. راهنمایی بیان می کند:

'. یک مطالعه موفقیت آمیز غیر فرومایه به شدت نشان می دهد که داروی آزمایشی در صورت حذف حاشیه NI از M1 ، تأثیر بیشتری از صفر دارد ، تا زمانی که M1 به خوبی انتخاب شده باشد و اثری را نشان دهد که داروی کنترل در واقع داشته است (در مقابل دارونما، اگر یک گروه دارونما وجود داشته است). همچنین می تواند نشان دهد که داروی آزمایش بسته به M2 مورد استفاده ، تأثیر بیشتری از بخشی از اثر داروی کنترل دارد.([6] ، صفحه 12 ، بخش III. B).

اگرچه کارآزمایی های غیر استیضاح اغلب از نظر مفهومی مطلوب هستند ، اما مشکلات عملیاتی ممکن است روند انتخاب حاشیه را طاعون کند ، یا به دلیل داده های کافی برای پشتیبانی از یک حاشیه منتخب یا حاشیه محاسبه شده که منجر به اندازه نمونه غیر عملی می شود. این راهنمایی به طور خلاصه در مورد طرح های جایگزین که ممکن است در این شرایط ارجح باشد ، از جمله مطالعات افزودنی ، جمعیت بیمار با دقت انتخاب شده یا مطالعات خروج تصادفی بحث می کند.

تمرکز اصلی این راهنمایی در بخش چهارم حاصل می شود: "انتخاب حاشیه عدم جذب و تجزیه و تحلیل نتایج یک آزمایش NI". از نظر مفهومی ، راهنمایی ها این روند را به دو مرحله تقسیم می کند: تعیین یک روش معقول برای ارزیابی تأثیر کنترل فعال در مطالعه حاضر ، و سپس نشان می دهد که فواید کنترل فعال بر روی داروی آزمایش در مطالعه حاضر بیشتر نیستاز تأثیر کامل (فرض شده) کنترل فعال بر روی دارونما.1پس از انتخاب حاشیه ، یا از نظر متخصص و چه از تجزیه و تحلیل رسمی داده های تاریخی ، طراحان محاکمه باید چگونگی تجزیه و تحلیل نتایج یک مطالعه غیر استنباط را تعیین کنند. راهنمایی دو روش ممکن را ارائه می دهد ، که ما به طور خلاصه در بالا معرفی کرده ایم: روش حاشیه ثابت (همچنین به عنوان روش دوتایی CI یا روش 95-95 [7 ، 8]) و روش سنتز. در روش حاشیه ثابت ، اگر حد پایین CI 95 ٪ در مورد تفاوت بین داروی تست و کنترل فعال در بالای حاشیه باشد ، یک محاکمه غیر فرومایه موفق می شود.2.

یا م2.

در مقابل، روش سنتز حاشیه یا اثر خاصی از کنترل فعال را بر اساس آزمایش‌های گذشته تعریف نمی‌کند. راهنما می گوید که «روش سنتز به گونه ای طراحی شده است که مستقیماً به این سؤال بپردازد که آیا اگر یک دارونما در مطالعه NI وجود داشت، محصول آزمایشی نسبت به دارونما برتری داشت [تاکید ما]، و همچنین برای رسیدگی به این سؤال مربوط به چه کسری. اثر مقایسه کننده فعال توسط محصول آزمایشی حفظ می شود ([6]، صفحه 30). این رویکرد اثر محصول آزمایشی را که در کارآزمایی عدم حقارت مشاهده می‌شود، با یک اثر کنترلی تخمینی، از یک کارآزمایی منفرد یا یک متاآنالیز، ترکیب می‌کند تا یک CI واحد را به دست آورد که برای آزمایش فرضیه عدم حقارت استفاده می‌شود. مقایسه محصول آزمایشی با مقایسه کننده فعالبا این حال، روش سنتز را می‌توان برای آزمایش اینکه آیا محصول آزمایشی بهتر از دارونما است یا نه، از روش سنتز (تحت تنظیم 0% حفظ اثر کنترل فعال) استفاده کرد، با این فرض که می‌توان تخمین بی‌طرفانه‌ای از ماده فعال به دست آورد. اثر کنترل نسبت به دارونمامهمترین فرض در اینجا این است که اثر کنترل فعال از گذشته تا آزمایش عدم حقارت نسبتاً ثابت باقی مانده است (یا می تواند همانطور که در بالا مورد بحث قرار گرفت مدل شود). این روش از نظر آماری کمی کارآمدتر است (از نظر نیاز به حجم نمونه کوچکتر برای داشتن قدرت آماری یکسان)، اما به فرضیات حساس است و قضاوت بالینی را به آسانی در تعریف M گنجانده نیست.1به عنوان بزرگترین کاهش اثر (حقارت) که از نظر بالینی در هنگام مقایسه داروی آزمایشی با کنترل فعال قابل قبول است. این تعاریف از M2و م

، مناسب بودن کنترل فعال، و گزینه هایی در زمانی که کارآزمایی غیر حقارت امکان پذیر نیست. مثال‌ها تفاوت بین رویکردهای حاشیه ثابت و ترکیبی برای تجزیه و تحلیل، چگونگی تخمین اثر کنترل فعال در غیاب کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده با دارونما را نشان می‌دهند، وضعیتی که در آن اثر کنترل فعال تاریخی آنقدر کوچک است که یک غیرفرم‌تر است. کارآزمایی غیرعملی خواهد بود و موردی است که در آن معیارهای عدم حقارت برای موفقیت زمانی که دو مطالعه نتایج منسجمی ارائه می‌دهند می‌تواند کاهش یابد.

در مقابل ، سند راهنمایی EMA در مورد انتخاب حاشیه غیر استریج [9] روشی را برای انتخاب حاشیه مشخص نمی کند. در عوض ، EMA حامیان کارآزمایی را به استفاده از ترکیبی از داوری آماری و بالینی هدایت می کند. روش انتخاب حاشیه می تواند از رویکردی از نوع دلفی ناشی شود که از کارشناسان پرسیده می شود که با استفاده از محصول جدید به جای محصولی که از قبل نشان داده شده است ، می توانند از دارونما سود ببرند. از طرف دیگر ، محققان ممکن است با استفاده از یک رویکرد رسمی تر حاشیه را انتخاب کنند. با این حال ، این سند هشدار می دهد که حاشیه انتخاب شده باید به اندازه کافی کوچک باشد تا اطمینان حاصل شود که درمان آزمایشی بهتر از دارونما است. به قول EMA ، "یک شرط حداقل برای فرایند تصمیم گیری در تفسیر داده ها از یک محاکمه غیر فرومایه این است که ما باید اطمینان داشته باشیم که اگر یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما ، محصول آزمایشی مؤثر باشدانجام شده است

انتخاب حاشیه ، از نظر فنی

این که آیا از یک روش دلفی ، روش سنتز یا رویکرد 95-95 استفاده شده است ، اولین قدم برای تعریف حاشیه عدم علاقه ، جمع آوری کلیه اطلاعات مربوط به تأثیر کنترل فعال است. برای روش دلفی ، "کلیه اطلاعات مربوطه" ممکن است در ذهن ، تجربه و قضاوت پزشکان متخصص قرار بگیرد. برای سنتز و روشهای 95-95 ، "کلیه اطلاعات مربوطه" مجموعه داده هایی را که به میزان تأثیر درمان کنترل در مقایسه با دارونما می پردازد ، شامل می شود. هر دو روش دوم ممکن است از یک روش یکسان برای شناسایی تأثیر کنترل نسبت به دارونما استفاده کنند.

95 ٪ اول (یا چگونه کنترل با دارونما مقایسه می شود)

همانطور که در بالا توضیح داده شد ، هدف از 95 ٪ اول در روش 95-95 محاسبه اندازه اثر برای گروه کنترل است که تضمین معقول از عدم وجود اندازه واقعی را نشان می دهد. فلسفه این است که محاسبه 95 ٪ CI برای اندازه اثر تخمین زده شده ، و سپس انتخاب انتهای پایین آن فاصله ، 95 ٪ اطمینان می دهد که اندازه اثر واقعی برای مداخله کنترل نسبت به دارونما حداقل به اندازه اندازه اثر محاسبه شده استبشربا پذیرش این اصل به عنوان مسیر محاسبه ، تصمیم بعدی این است که داده ها برای محاسبه آن CI از چه داده هایی استفاده می شود. راهنمای FDA نشان می دهد که از تکنیک های متاآنالیز برای محاسبه اندازه اثر تخمین زده شده و بنابراین حد پایین CI استفاده می کند. برای راحتی در نمایشگاه ، ما در اینجا نتایج باینری را مورد بحث قرار می دهیم. بخش اعظم بحث مربوط به انواع دیگر نتایج است.

متاآنالیز مجموعه ای از روشهای مورد استفاده برای ترکیب داده های گروهی از مطالعات برای به دست آوردن تخمین از یک اثر درمانی است. بنابراین ، اولین قدم برای انجام متاآنالیز ، جمع آوری گروه مطالعاتی است که باید استفاده شود. هنگام طراحی یک کارآزمایی غیر تزریقی ، در شرایط ایده آل ، محقق مجموعه ای از مطالعات را انتخاب می کند که شامل آزمایشات تصادفی در مقایسه مداخله کنترل با دارونما است. جمعیت بیمار باید شبیه به جمعیتی باشد که در محاکمه غیر تزریقی مورد مطالعه قرار می گیرند. نتایج مورد مطالعه در محاکمات باید همان چیزی باشد که برنامه ریزی شده است. رژیم کنترل (مداخله و دوز) باید همان رژیم مورد استفاده در آزمایش جدید باشد. و استاندارد فعلی مراقبت باید برابر با استاندارد مراقبت در آزمایشات قبلی باشد (فرض "ثبات"). علاوه بر این ، کل جمعیت مورد مطالعه در مجموعه آزمایشات مورد نظر باید به اندازه کافی بزرگ باشد تا اندازه اثر دقیقاً تخمین زده شده تولید شود.

در عمل ، محدودیت های داده های موجود اغلب محققان را وادار به سازش برخی از این معیارها می کند. جمعیت مورد مطالعه در آزمایشات قبلی ممکن است از نظر روشهای مهم با جمعیت برنامه ریزی شده برای محاکمه جدید متفاوت باشد. آزمایشات قبلی ممکن است همه به طور یکنواخت مداخله کنترل را با دارونما مقایسه کنند. برخی از آزمایشات ممکن است از دارونما استفاده کرده باشند در حالی که برخی دیگر ممکن است از استاندارد مراقبت استفاده کرده باشند ، و برخی ممکن است از کنترل فعال دیگری استفاده کرده باشند. اقدامات نتیجه در آزمایشات قبلی ممکن است با نتیجه آزمایشی که طراحی شده است متفاوت باشد. مداخله در آزمایشات قبلی ممکن است از دوزهای مختلفی استفاده کند که در آزمایش جدید مورد توجه قرار می گیرد ، یا آزمایشات مربوطه ممکن است از همان کلاس کنترل برنامه ریزی شده از دارویی استفاده کرده باشد ، اما همان دارو را ندارد. و شاید مهمترین مشکل از همه ، زیرا در اصل غیرقابل تحمل است ، این احتمال وجود دارد که استاندارد مراقبت در سالهای بین زمان آزمایش های قبلی و محاکمه برنامه ریزی شده تغییر کرده باشد. اگر چنین است ، دارویی که در گذشته مؤثر است ، نشان داده نمی شود که مؤثر باشد ، همان آزمایشی است که امروز انجام شده است. به همین ترتیب ، اگر آزمایشات مورد نظر برای متاآنالیز در کشورهایی با استانداردهای بسیار متفاوت مراقبت از کشوری که در آن آزمایش غیر استیضاح انجام می شود ، انجام شود ، ممکن است اندازه اثر کنترل با آنچه که در آن وجود دارد متفاوت باشددر کشوری بود که برای آن تأیید می شود.

با فرض اینکه مجموعه محاکمات در نظر گرفته می شود ، به طرز چشمگیری استانداردهای ایده آل ذکر شده در بالا را نقض نمی کند ، محققان آماده تهیه تخمین کلی از اندازه اثر هستند.یک متاآنالیز مقایسه درمان A با درمان B با آزمایشات تصادفی T شروع می شود. اگر نتیجه اصلی آزمایش باینری باشد ، برای k = 1 ، 2 ،. T ، Trial K دارای اندازه نمونه n استکاخو nkBیک متاآنالیز مقایسه درمان A با درمان B با آزمایشات تصادفی T شروع می شود. اگر نتیجه اصلی آزمایش باینری باشد ، برای k = 1 ، 2 ،. T ، Trial K دارای اندازه نمونه n استکاخو nkB

استراتژی‌های اسکالپ...
ما را در سایت استراتژی‌های اسکالپ دنبال می کنید

برچسب : نویسنده : ناصر تقوایی بازدید : 70 تاريخ : جمعه 5 خرداد 1402 ساعت: 22:57